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免疫毒素

免疫毒素,又称生物导弹。是专门设计用于选择性破坏具有某一特异性标记细胞的一类融合蛋白,通常是由具有高度特异性的单克隆抗体与具有强大杀伤作用的毒素分子通过化学交联构建而形成。

传统的免疫毒素是单克隆抗体与毒蛋白的化学偶联物,抗肿瘤的单克隆抗体一般为鼠单抗,具有分子大。免疫原性强,穿透性差,不易进人病灶等缺点,使其应用受到限制。而今的重组免疫毒素系通过基因重组的方法,将载体与毒素的基因片段融合,并在原核或真核细胞中表达而产生,使其具有分子量小、穿透力强、免疫原性弱和易于大规模制备的特点。目前免疫毒素的类型主要根据“弹头”和载体的不同来划分。

根据“弹头”不同划分:①细菌性毒素。某些细菌能产生强大的毒素蛋白,是目前用于构建重组免疫毒素弹头的一类最多的蛋白毒素。这些蛋白毒素被用于与抗体或生长因子等靶向分子连接,以杀伤表面带有特定抗原或受体的细胞。因其具有靶向性和有效剂量小的特点(通常几个毒素分子就足以杀死一个细胞)而被应用于自身免疫疾病,移植排斥反应的治疗;②植物性毒素。这类毒素由A链和B链构成,有强烈的细胞毒性和抗肿瘤作用;③人源性蛋白毒素。利用人体本身的一些具有生物学毒性的蛋白毒素作为免疫毒素的弹头。它可以避免免疫毒素在治疗过程中,在人体内产生人抗外源毒素的抗体而使治疗难以继续进行;④双弹头或杂合弹头毒素。这种免疫毒素是通过转基因的方法,将2种或2种以上不同毒素的基因进行重组所制备的分子,以多种毒素不同的胞内运输途径相互协调,而有效地提高免疫毒素的细胞毒性。这种基因重组研究。更有助于了解各种毒素的结构和功能的关系,同时也有助于研制新型的、更有效的免疫毒素弹头分子;⑤T细胞型弹头。与常规的免疫毒素相比,T细胞更有利于浸润和破坏实验瘤。将T细胞上嵌合表达具有抗肿瘤活性的单链抗体,即构成所谓的肿瘤特异性T细胞复合体。

根据载体的不同划分为:①完整单克隆抗体。它所制备的免疫毒素在血液系统肿瘤的治疗中应用较多,但因其分子量较大难以扩散并渗透到实体瘤内部,所以对实体瘤的治疗无明显的效果;②单链抗体(ScFv)。其分子量较小,由连接肽相连的单克隆抗体的轻、重链可变区(FV)片段构成,与抗体相比,FV是能介导特异性结合的最小抗体亚单位;③单域抗体。仅包括重链可变区,其分子量为单链抗体的1/2,但保留了单链抗体的大部分的抗原结合能力;不论是单链抗体还是单域抗体。所构建的免疫毒素的半衰期都比较短,在体内容易被清除;④人源化抗体。其设计尽量降低鼠源化抗体在人体内诱发免疫排斥反应。它既保持了抗体的亲和力,又不易引发免疫反应,而且在人体内的半衰期也较长;⑤细胞生长因子。 [1]

免疫毒素对靶细胞的杀伤作用,通常包括以下几个步骤。①结合:通过抗体部分或其他类型的配体与靶细胞表面特异性受体抗原结合;②内化:免疫毒素进入细胞是免疫毒素发挥作用的前提;③杀伤靶细胞:内化后免疫毒素主要通过抑制癌细胞蛋白合成或激活重要凋亡蛋白引发细胞凋亡。目前还发现一类膜活性毒素,该毒素可直接破坏细胞膜导致细胞死亡。它克服了胞内作用型毒素因内化效率低所导致的细胞毒性差的缺点。所以这是一类非常有潜力的新型免疫毒素的弹头成分,对实体瘤的治疗可能更为有效。 [2]

免疫毒素因其具有杀伤肿瘤细胞的独特作用,已成为肿瘤免疫治疗研究领域的热点之一。它具有高效、低毒、高特异性等特点,是抗肿瘤研究领域的一个独特分支。主要应用于抗肿瘤、抗移植排斥反应和治疗自身免疫性疾病等领域。

迄今为止,还没有发现一种肿瘤细胞表面能表达与正常细胞有真正差异的肿瘤特异性细胞表面标志。但肿瘤细胞表面一些分子与正常细胞相比在数量上有很大差异,这种相对特异性再加上有些分子量上的巨大差异,就为肿瘤细胞的导向治疗尽可能减少对正常细胞的损害提供了可利用的途径。近年来,导向药物逐渐引起世界的关注。随着单克隆抗体(McAb)的出现,人们把抗肿瘤单克隆抗体与毒蛋白素连接起来,组成的免疫导向毒素既有单克隆抗体的识别功能又有毒素的杀伤功能,并且能专一性杀伤靶瘤细胞而不损伤正常细胞,为毒素用于恶性肿瘤的导向治疗开辟了一条新途径。

在于血液和骨髓中的许多肿瘤细胞,通常表面标记呈高表达,可与药物稳定而长时间的接触,使免疫毒素的治疗方法更有效。血液系统肿瘤的免疫毒素多数导向于CD分子,也有针对一些配基进行导向,包括以抗IL一2受体亚基(CD25)和CD22的抗体片段构建的重组免疫毒素以及以细胞因子构建的靶向受体的重组免疫毒素等,一些已得到良好的疗效。

免疫毒素对实体瘤的治疗效果较差。但多种靶向实体瘤的重组免疫毒素已被开发和应用。目前开展较好的是靶向乳腺癌、肺癌、胃癌、膀胱癌和中枢抗肿瘤免疫毒素的研究,有些已经应用到肿瘤的临床治疗当中。

免疫毒素作为一种结构形式较为简单的靶向治疗药物被广泛应用于科研和治疗领域,对恶性肿瘤的导向治疗已取得巨大成功。

目前所用的免疫毒素也存在许多问题,如对靶组织的特异性杀伤作用弱,尤其对大型实体瘤的浸润性较差,在体内的免疫反应严重,难以真正过渡到临床应用。因而研制出只杀死相关的病理性自身反应性T细胞的有关免疫毒素是推动这一研究深入的关键。此外,许多免疫毒素在体内部都会引发木同程度的血管渗出综合症(VLS)。结合目前基础和临床研究现状,免疫毒素今后的发展方向为:将免疫毒素用于放疗化疗和骨髓移植后的辅助治疗,及病人体内微小残留病灶的清除;加强基础研究,研制新型的基因工程化的重组免疫素素,使其具备分子小、易扩散、免疫原性低的优点,以期成为肿瘤等顽症治疗的重要制剂之一。

近年出现了一系列由通过膜作用的毒素构建而成的新型免疫毒素。例如以蜂毒肽构建的免疫毒素,但对其应用的研究还处在初级阶段,短时间内还无法替代经典的免疫毒素形式。因此,选择高特异结合活性并能够有效内化的抗体是至关重要的。在构建免疫毒素中,应考虑选择合适的构建形式以使抗体与抗原结合作用不受影响,为得到活性高的免疫毒素还需从多方面对毒素加以优化和改造。目前的研究成果和临床试验表明,免疫毒素将发展成为肿瘤靶向治疗中的一种新型而有效的治疗模式。 [2-3]

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